La primera vez que los sevillistas se enfrentaron a un club transalpino fue en los octavos de final de la Copa de la UEFA 2004-05, cuando el Parma empató a cero en el Sánchez Pizjuán y obtuvo su pase gracias a un solitario tanto de Cardone en la vuelta.
En la Supercopa de Europa de 2007, que el Sevilla disputó como campeón de la UEFA, el Milan derrotó (3-1) en Mónaco a un conjunto andaluz que se adelantó por medio del brasileño Renato pero que se vio superado en la segunda mitad por los goles de Inzaghi, Jankulovski y Kaká.
El último partido del Sevilla frente a un rival italiano fue en la fase de grupos de la Copa de la UEFA 2008-09, que se jugó a una sola vuelta, cuando el equipo dirigido por Manolo Jiménez fue eliminado al perder en Génova (1-0) el encuentro decisivo ante el Sampdoria, que logró clasificarse gracias al gol de Bottinelli.
Sin embargo, en las tres semifinales europeas anteriores, el Sevilla eliminó al Schalke 04 alemán (2006) , a Osasuna (2007) y al Valencia (2014), antes de alzarse con sus tres títulos de la actual Liga Europa.