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El suizo derrotó con parciales de 6-3, 6-4 en una hora y 23 minutos al argentino y avanzó a octavos de final del Masters 1000.
Federer se medirá en la próxima instancia al español Roberto Bautista (N.14), quien derrotó más temprano al estadounidense Sam Querrey (N.22) por 3-6, 6-2, 6-3.
El suizo, ganador en Miami en 2005 y 2006, tuvo doce tiros ganadores por siete de Del Potro, además de colocar siete aces.
Federer, que ganó en enero el Abierto de Australia y hace una semana el masters 1000 de Indian Wells, busca en Miami el título 91 de su carrera y el vigesimosexto en masters 1000.
De ganar en Miami, Federer, de 35 años, se convertiría junto al serbio Novak Djokovic en los dos únicos jugadores activos en barrer en más de una ocasión con los dos primeros Masters 1000 del año.
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Ahora 'FedEx' continúa dominando el tope personal frente a Del Potro por 16-5.